| X-ALD | Biomedicina e Nutrizione |
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Adrenoleucodistrofia
L'adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X (X-ALD) è la più comune patologia perossisomale con un'incidenza minima di 1:21000 maschi (Bezman et al. 2001) e con una frequenza pressoché identica in tutti i gruppi etnici. Biochimicamente la malattia è caratterizzata da elevati livelli, circa 1000 volte superiori alla norma, di acidi grassi saturi a lunghissima catena (VLCFA) nel plasma e in altri tessuti (Moser 1997). Tale accumulo è dovuto ad una ridotta ß-ossidazione dei VLCFA nei perossisomi. Conseguentemente, si rileva un consistente aumento dei VLCFA tra gli acidi grassi precursori degli esteri di colesterolo. Le molecole così formate non possono essere utilizzate per la sintesi degli ormoni steroidei (Powers et al. 1992 L'adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X (X-ALD) è la più comune patologia perossisomale con un'incidenza minima di 1:21000 maschi (Bezman et al. 2001) e con una frequenza pressoché identica in tutti i gruppi etnici. Biochimicamente la malattia è caratterizzata da elevati livelli, circa 1000 volte superiori alla norma, di acidi grassi saturi a lunghissima catena (VLCFA) nel plasma e in altri tessuti (Moser 1997). Tale accumulo è dovuto ad una ridotta ß-ossidazione dei VLCFA nei perossisomi. Conseguentemente, si rileva un consistente aumento dei VLCFA tra gli acidi grassi precursori degli esteri di colesterolo. Le molecole così formate non possono essere utilizzate per la sintesi degli ormoni steroidei (Powers et al. 1992). VLCFA, avendo una catena alifatica molto lunga (C>24), sono altamente insolubili in acqua e vanno preferenzialmente ad inserirsi tra gli acidi grassi della membrana plasmatica, alterandone struttura e funzioni anche attraverso la soppressione dell'attività dei recettori dell'ACTH (Ormone adrenocorticotropico). L'aumento dei livelli di ACTH nel plasma è, infatti, una delle manifestazioni iniziali della malattia. L'X-ALD è causata da mutazioni nel gene ABCD1 che codifica per un trasportatore perossisomale, la proteina ALDP. Questo errore di metabolizzazione forma molecole con un effetto tossico sulla mielina, la guaina che riveste le strutture del sistema nervoso, e ne causa la distruzione. L'effetto è devastante. La malattia causa, infatti, la progressiva perdita della capacità di muoversi, ascoltare, parlare e, alla fine, respirare. Un esito ancora più grave nel caso in cui a colpire sia la forma infantile che, di solito, porta alla morte nell'arco pochi anni. Dal punto di vista clinico non è possibile stabilire il decorso della malattia in un paziente asintomatico né sulla base dell'analisi del gene ABCD1, né sulla base della misura dei livelli di VLCFA nel plasma ed in fibroblasti in coltura: maschi della stessa famiglia possono esprimere fenotipi differenti ed, in generale, l'espressione fenotipica dell'X-ALD può variare grandemente (Moser et al.2001).Una prima distinzione può essere effettuata tra i fenotipi cerebrali (infantile, adolescenziale ed adulto) e l'adrenomieloneuropatia (AMN) che colpisce il sistema nervoso periferico. Le forme cerebrali sono più frequentemente infantili, mentre l'AMN, che rappresenta il più frequente fenotipo X-ALD, colpisce solamente gli adulti. Le forme cerebrali sono associate con reazioni infiammatorie della sostanza bianca, simili a quelle osservabili per la Sclerosi Multipla. Circa il 70% dei pazienti affetti da X-ALD mostrano un'insufficienza surrenalica primaria (Malattia di Addison) che in alcune forme infantili può essere la sola manifestazione clinica (fenotipo "Addison only") (van Geel et al. 2001). Quasi tutti questi pazienti sviluppano AMN in età adulta, tuttavia non esiste nessuna correlazione tra i disturbi a livello surrenale con il tipo di coinvolgimento neurologico o il tasso di progressione della malattia, infatti la terapia con steroidi è limitata al prevenire le conseguenze dell'insufficienza surrenalica e può salvare la vita, ma non altera la progressione neurologica. Circa il 50% delle donne eterozigoti per l' X-ALD, sviluppa sintomi simili all'AMN intorno alla mezza età. Sono rare le forme di coinvolgimento globale o di insufficienza surrenalica (Moser 1997). I diversi fenotipi si presentano frequentemente all'interno della stessa famiglia Non esiste ancora per questa patologia una cura terapeutica con l’eccezione dell’Olio di Lorenzo, una miscela 4:1 di gliceril trioleoto e gliceril trierucicato che combinato con una riduzione degli acidi grassi nella dieta sembra normalizzare nei pazienti i livelli di VLCFA, ma non modifica la progressione di malattia nei pazienti che presentano già sintomi neurologici. Il trapianto di midollo osseo è la terapia più efficace per i bambini e gli adolescenti che mostrino un’evidenza precoce di coinvolgimento cerebrale. La procedura ha un rischio elevato e la selezione dei candidati richiede una valutazione clinica accurata. Non è consigliabile per i pazienti che non mostrino evidenza di coinvolgimento neurologico, o che siano in uno stadio avanzato e per adulti con adrenomieloneuropatia. Le terapie ormonali possano solo sostituire la mancanza endogena di ormoni steroidei e per quanto riguarda la terapia genica purtroppo è ancora troppo lontana. |
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